Особенности течения и лечения галактоземии у детей

Патогенез

Галактоза является важным энергетическим субстратом для клетки; кроме того, она служит необходимым пластическим материалом для синтезирования гликопротеидов, гликолипидов, которые входят в структуру клеточных мембран, нервной ткани, миелиновых оболочек нервных стволов.

Нарушение обмена галактозы сопровождается расстройством многих органов и систем.

Патогенетические механизмы галактоземии остаются недостаточно изученными. Недостаток одного из ферментов приводит к нарастанию уровня галактозы в крови; кроме того, нарастает уровень галактозо-1-фосфата, который и является основной причиной ведущих проявлений галактоземии и развития отдалённых осложнений.

Избыток галактозы в крови запускает другой механизм её метаболизма с образованием галактитола, что сопровождается повышенным выделением его с мочой. Накопление галактитола в организме сопровождается формированием катаракты, набуханием нервных клеток головного мозга с возникновением псевдоопухоли у некоторых больных.

Токсический эффект галактоземии отличается угнетением иных ферментов углеводного обмена, что становится причиной гипогликемического синдрома.

Угнетение лейкоцитарной активности может стать одной из причин возникновения сепсиса у новорожденных.

Общее описание

Галактоземия (ГЕ) — это наследственно обусловленное нарушение углеводного обмена, при котором происходит накопление галактозы и ее метаболитов: галактозо-1-фосфата и галактитола в организме, а их токсическое действие приводит к многочисленным нарушениям его функций. Неоценимое значение галактозы для развития ребенка заключается в том, что она является компонентом молока. ГЕ встречается примерно у одного новорожденного из 16 тысяч.

ГЕ передается потомству по аутосомно-рецессивному типу. Семья, уже воспитывающая больного ребенка, имеет риск 1:4 появления нездорового младенца при следующей беременности. Самая распространенная, т.н. классическая форма ГЕ, обусловлена мутацией гена GALT, локализованного в 9p13.3 из-за чего происходит недостаток фермента галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ), отвечающего за метаболизм галактозы. Галактоза является строительным материалом для мембран клеток, волокон нервной системы, являясь одновременно источником энергии для клетки. Токсические же продукты ее метаболизма, тормозят действие ферментов фосфоглюкомутазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, еще одних участников углеводного обмена, что влечет за собой гипогликемию, а также блокируют антибактериальную активность лейкоцитов, что инициирует сепсис новорожденных. При несвоевременной медицинской помощи, примерно ¾ больных погибают уже в младенческом возрасте.

Типы и причины детской катаракты

Помутнение хрусталика может диагностироваться сразу после рождения малыша – врожденная катаракта, или появляться в дальнейшем – приобретенная.

Врожденная детская катаракта может быть:

• внутриутробной (ненаследственной). Это – самый распространенный вид патологии, занимающий 67% всех врожденных случаев. К его развитию приводят разнообразные неблагоприятные внешние и внутренние факторы, действующие на беременную женщину. К ним относят физические, химические и биологические факторы (облучение, интоксикации – в том числе алкогольную, инфекционные и общие хронические болезни у матери, резус-конфликт и т.п.);

• наследственной. К ней приводят мутации генов, хромосом или генома. Наследуется заболевание чаще по аутосомно-доминантному типу. При кровном родстве наследственная врожденная катаракта может появиться у малыша и при аутосомно-рецессивном типе. У младенцев мужского пола помутнение в хрусталике встречается при сцепленном с полом рецессивном наследовании, а у девочек – при сцепленном с полом доминантном;

• при наследственных нарушениях обмена веществ. Список этих синдромов и заболеваний обширен, наиболее часто встречаются: галактоземия, врожденная хондродистрофия, псевдогипопаратиреоз и синдром Лоу. Катаракта этого типа может быть не только врожденной, ни и приобретенной, развиваясь в сроки от нескольких недель до нескольких лет.

Это существенно влияет на тактику и сроки лечения, а также на результат вмешательства.

Причины

Галактоземия вызвана мутациями в генах и дефицитом ферментов. Это вызывает накопление галактозы в крови. Это наследственное расстройство. Родители считаются носителями этого заболевания, они имеют одну копию мутированного гена, но обычно у них нет признаков и симптомов состояния.

Галактоземия является рецессивным генетическим расстройством, поэтому две копии дефектного гена должны быть унаследованы для появления заболевания. Обычно это означает, что человек наследует один дефектный ген от каждого родителя.

При планировании беременности будущие родители могут пройти генетический тест на галактоземию. Если они окажутся носителями, это не значит, что им нужно избегать галактозы. Но это означает, что родители могут передать это заболевание своим детям.

Генетические изменения

Мутации в генах GALT, GALK1 и GALE вызывают галактоземию. Эти гены несут инструкции для создания ферментов, необходимых для расщепления галактозы, полученной из рациона. Эти ферменты разрушают галактозу в другой простой сахар, глюкозу и другие молекулы, которые организм может хранить или использовать для энергии.

Мутации в гене GALT приводят к классической галактоземии (тип I). Большинство этих генетических изменений почти полностью устраняют активность фермента, продуцируемого геном GALT, предотвращая нормальную обработку галактозы и приводя к опасным для жизни признакам и симптомам этого расстройства. Другая мутация гена GALT, известная как вариант Дуарте, уменьшает, но не устраняет активность фермента. Люди с вариантом Дуарте имеют гораздо более мягкие особенности галактоземии.

Галактоземия II типа возникает из-за мутаций в гене GALK1, тогда как мутации в гене GALE лежат в основе галактоземии III типа. Как и фермент, полученный из гена GALT, ферменты, полученные из генов GALK1 и GALE, играют важную роль в обработке галактозы. Недостаток любого из этих критических ферментов позволяет галактозе и родственным соединениям накапливаться до токсических уровней в организме. Накопление этих веществ повреждает ткани и органы, что приводит к характерным особенностям галактоземии.

Диагноз

Диагноз при тяжелой форме Г. устанавливают на основании клинической картины; при легкой и асимптоматической формах используется проба с нагрузкой галактозой.

При лабораторных исследованиях выявляются: галактозурия, протеинурия, гипераминацидурия, высокое содержание галактозы при низком уровне глюкозы в крови, патологическая гликемическая кривая при нагрузке галактозой и резкое нарастание галактозурии, гипокалиемия, ацидоз, гипербилирубинемия, положительные флоккуляционные печеночные тесты. Наиболее достоверными методами диагностики являются установление низкой активности галактозо-1-фосфатуриди-лилтрансферазы в эритроцитах и биопсированной ткани, идентифицирование галактозы и микробиологический тест (см. Гатри метод).

Детей с непереносимостью к молоку необходимо обследовать на наличие Г., как и детей, в семьях к-рых отмечены случаи Г.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися повышенным выведением сахара с мочой,— мелитурией (см.), сахарным диабетом (см. Диабет сахарный), цистинозом (см.), увеличением печени и желтухами — гепатитом (см.), токсоплазмозом (см.), гликогенозами (см.) и др.

Причины

Уже в начале XX (в 1908 году) века галактоземию выделили в отдельное заболевание. Врачи знали, что это врождённое заболевание. Клинические проявления наблюдались у новорожденного ребенка в первые дни (иногда даже часы) жизни.
Тип наследования галактоземии рецессивный, т.е. заболевание может никак не проявиться, но обязательно будет передаваться потомкам. Одно поколение может быть полностью здоровым, в последующем – заболевание проявится у всех потомках.
Носителем гена галактоземии является приблизительно каждый 270-й человек. Когда встречаются два носителя такого гена и рожают детей, то дети будут больны в любом случае. Заболевание обнаруживают у одного ребенка из 50 000–70 000 новорожденных.
Во время внтутриутробного развития плода диагностировать галактоземию значительно сложно. Обычно диагноз ставят на основании клинических симптомов (после рождения). В первые дни жизни новорожденного состояние постепенно ухудшается, так организм реагирует на поступление молока. Лактоза (которая содержит в своем составе галактозу) полностью не расщепляется в организме, т.е. происходит неполный распад.
Галактоза накапливается в жидких средах организма, в том числе и крови, поэтому заболевание и называют галактоземией. Накапливается в тканях не только галактоза, но и галактит и галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза. Эти вещества являются токсическими, их превышенное содержание и приводит к выраженной клинической картине.

Симптомы

У новорождённых с сильным дефицитом фермента, расщепляющего галактозу, обычно наблюдаются:

• плохой рост в первые несколько недель жизни;
• желтуха;
• кровотечение из-за коагулопатии (нарушение свёртываемости крови);
• дисфункция печени и / или гепатомегалия (увеличение печени);
• катаракта (иногда уже в первые дни жизни);
• вялость;
• гипотония;
• сепсис (заражение крови E coli);
• припадки;
• отёк головного мозга.

Удивительно, что асцит (скопление жидкости в брюшной полости) также может быть обнаружен в раннем младенчестве. У некоторых пациентов асциты обнаруживаются уже в первые дни жизни.

У младенца с катарактой следует исключить галактоземию. Необходим осмотр офтальмолога, потому что некоторые катаракты, особенно врождённые, видны только при помощи щелевой лампы (аппарат для выполнения биомикроскопии глаза).

Кровоизлияние в стекловидное тело (прозрачный, заполняющий весь объём расположенного за хрусталиком глазного яблока) — распространённое осложнение заболевания. Отмечается загадочная связь сепсиса E coli с галактоземией. Галактоземия должна быть приоритетной при дифференциальной диагностике новорождённых с сепсисом, вызванных инфекцией этого патогена.

Проблемы обучения и речевые дефекты являются распространёнными; овладение речью может быть отложено.

https://youtube.com/watch?v=bzba3qazaIo

Клиническая картина

Классическая галактоземия – наиболее тяжёлая форма нарушения метаболизма галактозы.

Клинические проявления заболевания возникают в первые дни жизни, отличаются быстрым прогрессированием и при отсутствии лечения приобретают жизнеугрожающий характер.

При вскармливании молоком у ребёнка развивается рвота, послабление стула, мышечная атония, сонливость, вялость. Новорожденный не прибавляет в весе, активность сосания значительно снижается, развиваются проявления поражения печени, в сыворотке крови снижается уровень глюкозы, печень увеличивается в размере, кожные покровы приобретают желтушность; недостаточность свёртывающей системы крови сопровождается кровоточивостью; у многих больных развивается нарушение функции канальцев почек.

Наиболее грозным проявлениям является сепсис, спровоцированный кишечной палочкой, который без соответствующего лечения завершается летальным исходом; кроме того, частым летальным исходом в первые месяцы жизни завершается развившаяся хроническая недостаточность печени.

Уже в первые несколько дней после рождения у ребёнка можно выявить катаракту.

У детей, которые выжили, но не получали соответствующего лечения, развивается хроническая печеночная недостаточность, выраженные поражения центральной нервной системы, отличающиеся психомоторным недоразвитием, что сопровождается инвалидизацией и существенным сокращением продолжительности жизни.

Интенсивность клинических проявлений галактоземии имеет зависимость от величины снижения активности фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы.

При развитии варианта Дуарте активность фермента может колебаться от 5 до 25%. Жизнеугрожающие состояния при таком варианте галактозами развиваются в редких случаях. Однако желтушное окрашивание кожи может сохраняться до двух месяцев после рождения, выявляется увеличенная печень с фиброзными изменениями.

Ребёнок плохо набирает в весе, отмечается отставание физического развития, темповая задержка двигательного развития.

При активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы более 50% от нормальной клинические проявления галактоземии не развиваются и носят несущественный характер, специальное лечение не требуется.

Галактоземия 2-го типа встречается значительно реже, частота её встречаемости не выяснена.

Единственным проявлением недостатка галактокиназы у многих больных является развитие катаракты.

Незначительные проявления галактоземии могут развиваться у детей, в рационе питания которых присутствует значительное количество молока.

Зарегистрированы лишь единичные случаи отставания психомоторного развития у детей с галактоземией 2-го типа.

Галактоземия 3-го типа встречается исключительно редко.

Заболевание отличается доброкачественным течением и выявляется случайно при выявлении повышенного уровня галактозы в крови. Катамнестическое исследование позволяет установить взаимосвязь нарушения двигательной функции и развития речи у ребёнка с галактоземией 3-го типа.

Тяжёлая форма заболевания характеризуется сходством клинических проявлений, как и при классической галактоземии включая желтуху, рвоту, мышечную гипотонию, отставание в развитии, увеличение печени и селезёнки, умеренную гипераминоацидурию и выраженную галактозурию.

Даже при ранней диагностике заболевания и своевременно начатом лечении спустя 2–3 года нередко выявляется отставание психомоторного развития и нейросенсорная глухота.

При этой форме заболевания снижение активности фермента выявляется в крови, печени и фибробластах кожи, сохраняется высокий риск формирования катаракты из-за нарушенного обмена галактозы.

Формы врожденных детских катаракт

Для всех детских катаракт характерны общие особенности: ядро хрусталика неплотное, задняя капсула тонкая, цинновы связки, поддерживающие хрусталик, прочные. В остальном они очень отличаются по виду, проявлениям и сохранности зрительных функций.

Для определения тактики лечения и прогноза для зрения офтальмологами используется классификация Хватовой А.В., разделяющая врожденные катаракты у детей на следующие формы:

Наиболее значимые клинические формы детской катаракты

Полная – характеризуется равномерным помутнением хрусталика, который имеет нормальные размеры и форму. Разновидностью ее является «молочная» катаракта, при которой содержимое хрусталиковой сумки разжижено. Острота зрения резко снижена и при отсутствии своевременного лечения неизбежно развивается «амблиопия от депривации» высокой степени. Этим термином обозначают состояние глаза, при котором анатомически он сохранен, но зрительные функции угнетены без шансов на восстановление. Депривация –медицинский латинский термин, обозначающий лишение чего-либо.

Все действия офтальмологов направлены на то, чтобы воспрепятствовать развитию амблиопии.

Зонулярная – помутнения располагаются между корой хрусталика и эмбриональным ядром. При этом виде катаракты есть светлые, оптически прозрачные промежутки в веществе биологической линзы и острота зрения может составлять от сотых долей до 3-5 строчек по таблице проверки зрения.

Ядерная – помутнение располагается в центре хрусталика и имеет вид диска. Острота зрения вариабельна и зависит от плотности и величины диска. Критическим считают диаметр диска 2.5 мм и более.

Полярные – распространяются на центральную часть передней и задней капсулы, захватывая часть вещества органа. Зрение, как правило, снижено незначительно. Исключение – катаракта под передней капсулой размером 2.5 мм и более.

Врожденные катаракты у детей могут самопроизвольно рассасываться, но не до конца – формируются пленчатые и полурассосавшиеся формы, острота зрения при этом очень низкая – 0.01-0.04.

Клиническая картина

Клинические проявления галактоземии также меняются в зависимости от типа заболевания.

Симптомы классической галактоземии

Классическая галактоземия — наиболее тяжёлая форма заболевания, которая вызывается дефицитом ГАЛТ. Проявляется в первые дни жизни ребёнка и при отсутствии медицинской помощи может привести к смертельному исходу. Несмотря на то, что ребёнок получает материнское молоко, он плохо прибавляет в весе, наблюдаются срыгивания, рвота, диарея, слабость, вялость, нарушение сна и аппетита. В результате нарушения расщепления галактозы до глюкозы, у ребёнка наблюдается гипогликемическое состояние (снижение концентрации глюкозы в крови). Нарастают признаки поражения печени, которые проявляются желтухой и увеличением поражённого органа. Наиболее тяжёлым проявлением галактоземии является неонатальный сепсис, в результате которого нередко наблюдается летальный исход. Вызывается подобное состояние грамположительными бактериями, до 90% случаев — кишечная палочка.

Смертность от классической формы галактоземии составляет 75% при отсутствии оказания медицинской помощи.

Летальный исход может наступить от сепсиса или от хронической печёночной недостаточности. Нередко у детей сразу после рождения можно диагностировать катаракту, которая развивается в результате накопления галактитола в хрусталике глаза. Выраженность клинических проявлений зависит от степени снижения фермента, оказывающего негативное действие на метаболизм галактозы. В связи с этим, без лечения дети могут выжить, но у них развивается хроническая почечная недостаточность и грубые неврологические нарушения, ведущие к инвалидизации ребёнка и снижению качества жизни.

В крови таких больных можно наблюдать: повышение печёночных ферментов, билирубина, снижение концентрации глюкозы, альбуминов, повышается аммиак и некоторые аминокислоты (фенилаланин, тирозин), наблюдается нарушение кислотно-основного состояния. На ультразвуковом исследовании печени выявляется её увеличение. О сепсисе можно судить по увеличенному С-реактивному белку и прокальцитонину.

Галактоземия II типа

Наблюдается при недостаточности фермента галактокиназы (ГАЛК). Встречается гораздо реже первого типа. Клиническая картина данной формы не столь ярко выражена, как у классической галактоземии. Симптомы, характерные для первого типа заболевания, могут быть слабозаметными. Наиболее информативным является увеличение концентрации галактозы в моче и в крови. В последующем у таких детей часто отмечают развитие катаракты.

Галактоземия III типа

Характеризуется дефицитом фермента УДФ-галактозо-4-эпимеразы. Встречается данное состояние крайне редко и может проявляться в 2 формах: доброкачественной и злокачественной. Доброкачественная (изолированная, периферическая) форма проявляется дефицитом фермента лишь в клетках циркулирующей крови. Клинические симптомы зачастую отсутствуют, и выявляют заболевание случайно при сборе крови. Тем не менее, у детей в дальнейшем отмечают задержку в физическом и нервно-психическом развитии. Злокачественная или генерализованная — тяжёлое течение заболевания, так как недостаточность энзима наблюдается во всех тканях.

Помимо симптомов, которые были описаны выше, при галактоземии возможно выявление сочетания симптомов:

• желтуха;
• геморрагический синдром;
• катаракта в первые месяцы жизни;
• сепсис;
• увеличение размеров печени и селезёнки;
• отставание в физическом и нервно-психическом развитии.

Лечение

Чем ранее проведены диагностические мероприятия и выявлена патология, тем успешнее лечение галактоземии. Терапия зависит от тяжести состояния. Обычно она длительная и требует слаженной работы врачей и родителей.

Питание

В основе эффективного лечения лежит принцип замены молока миндальными либо соевыми смесями (это безлактозные смеси). Сегодня практически нет проблем с возможностью приобретения смесей и продуктов питания без лактозы. Ассортимент детского питания в супермаркетах и специализированных магазинах огромен. Производители указывают на упаковке состав продукции и предупреждающие надписи (содержит или не содержит смесь молочный сахар).

Прикорм рекомендуется вводить в более раннем возрасте – около 4 месяцев (для здоровых детей рекомендуемый возраст введения прикорма – это около полугода жизни ребенка).

Приблизительно с 4-месячного возраста специалисты рекомендуют начинать кормить ребенка соком. Для этого постепенно и в очень небольших количествах вводятся фруктовые и ягодные натуральные соки. Не стоит вводить сразу несколько видов фруктов! С 4,5 месяцев малыш может попробовать пюре из фруктов, в 5 месяцев – пюре из овощей, а с 5,5 месяцев – первую кашу. Каши готовятся из кукурузы, гречки, риса. Вместо молока используется овощной отвар, альтернатива отвару – каши, разведенные безлактозным молочком. В полгодика ребенку можно давать мясо: выбираются обезжиренные сорта (птица, говядина, кролик), рыбу вводят в 8 месяцев.

Постепенно следует расширять палитру вкусовых ощущений для малыша

Каждый новый продукт нужно вводить осторожно, тщательно следя за реакцией организма на новую еду. Обычно строгое ограничение лактозы соблюдается до 5 лет (после можно частично компенсировать неправильный ферментный синтез, но не всегда!)

Если степень патологии средняя или тяжелая, то диета сохраняется навсегда. Рацион не должен содержать лактозу, сахарозу, крахмал, т.е. то, что обостряет состояние. Углеводы поступают из альтернативных источников (фруктоза).

Применение лекарств

Состояние органов зрения во время рождения

Вскоре после рождения ваш педиатр или неонатолог осмотрит глаза младенца на предмет врожденной катаракты или других серьезных неонатальных болезней глаз новорожденных.

Несмотря на то, что такие болезни являются скорее исключением, лучше их обнаружить и начать лечить на ранней стадии, чтобы уменьшить патологическое воздействие на развитие зрительной системы младенца.

Чтобы защитить глаза ребенка от патогенных бактерий и микроорганизмов, которые могли попасть в них во время прохода через родовой канал и вызвать инфекцию глаз, в них закладывают мазь с антибиотиком

Для нормального развития зрительной системы очень важно раннее предотвращение возможных инфекций глаз

ВАС БЕСПОКОИТ ЗРЕНИЕ ВАШЕГО МАЛЫША? Найти окулиста поблизости.

Родившись, ваш малыш видит предметы только в черно-белом спектре и в оттенках серого. Это связано с тем, что нервные клетки сетчатки и головного мозга, которые отвечают за цветовое восприятие, еще не полностью развиты.

Новорожденный ребенок еще не может фокусировать зрение на расположенных вблизи объектах (нарушение аккомодации). Не стоит волноваться, если вы заметили, что ваш малыш не может “сфокусировать” зрение на каких-либо предметах или на вашем лице. Потребуется время, чтобы он приобрел эту способность.

Несмотря на все эти особенности, исследования показали, что уже через несколько дней после рождения младенец способен отличить лицо матери от лица незнакомого человека.

Ученые считают, что ребенок узнает лицо матери благодаря контрастной линии роста волос. (Во время исследования женщины прикрывали волосы шарфом или шапочкой для плавания, и ребенок не мог отличить лицо матери от лица незнакомого человека.)

Поэтому чтобы стимулировать визуальный контакт, в течение первых недель жизни ребенка не стоит менять прическу или внешний вид.

Еще можно заметить, что у младенцев довольно крупные глаза. Все потому, что обычно у ребенка сначала растет голова, а потом все остальное тело. При рождении глаза ребенка по размеру составляют 65 % глаз взрослого человека!

Профилактика

Медико-генетическое консультирование: в семье с больным галактоземией ребёнком имеется 25% риск рождения больного ребёнка при каждой последующей беременности. У родственников из группы риска также возможно выявление мутаций, если они были выявлены у больного ребёнка в данной семье.

Пренатальная диагностика с применением кордоцентеза для быстрой диагностики способствует своевременной дифференцировки классической формы галактоземии от форм, связанных с недостаточностью галактокиназы, и другими вариантами, развивающимися относительно благоприятно и без формирования тяжёлых осложнений.